Перспективи індивідуалізації лікування нестероїдними протизапальними препаратами в ревматології

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) надзвичайно широко використовуються у всьому світі. Спільними ознаками для препаратів даної групи є практично повне всмоктування з кишківника, незначна біотрансформація в печінці, подальше зв’язування з альбуміном крові. Переважна більшість НПЗП метаболізуються в печінці системою цитохромів Р450, хоча метаболізм деяких препаратів проходить за участю цитозольних печінкових ферментів. Після хімічних реакцій в печінці неактивні метаболіти виводяться з жовчю та сечею. Ізоензим CYP-2C9 залучений в метаболізмі більшості НПЗП (окрім целекоксибу): ібупрофену, кетопрофену, індометацину, напроксену, диклофенаку, ацеклофенаку, мелоксикаму, лорноксикаму та інших. Таким чином, при призначенні НПЗП необхідно враховувати потенційну взаємодію з наступними препаратами: сартани, статини, варфарин, аміодарон, антидепресанти, протигрибкові препарати, антигістамінні засоби, рифампіцин тощо [2].

В більшості випадків НПЗП є похідними органічних кислот, тому вони накопичуються більше в вогнищах запалення, де рівні рН є нижчими. Всі НПЗП мають спільний механізм дії, який пов’язаний з інгібуванням циклооксигенази (ЦОГ). Цей фермент забезпечує перетворення арахідонової кислоти на простагландини, тромбоксани та простаціклін. Дані біоактивні речовини відіграють роль в фізіологічних процесах організму (ендотелій, слизова оболонка шлунка та нирки) та патологічних станах (запалення, біль, серцево-судинні захворювання та злоякісні процеси).

Виділяють 2 типи циклооксигенази – ЦОГ-1 та ЦОГ-2, і, залежно від того, на які ізоферменти діють препарати, розрізняють неселективні НПЗП та селективні інгібітори ЦОГ-2 та препарати з проміжною селективністю. Селективність до ЦОГ – чинник, що визначає побічні ефекти НПЗП.

Класифікація НПЗП за активністю та хімічною структурою [12].

1. Неселективні блокатори ЦОГ:
   • саліцилати (аспірин, дифлунізал);
   • похідні пропіонової кислоти (напроксен, кеторолак, кетопрофен, ібупрофен);
   • похідні індолоцтової кислоти (індометацин, етодолак, суліндак);
   • похідні фенілоцтової кислоти (диклофенак, ацеклофенак);
   • некислотні похідні (набуметон);
   • похідні піролоцтової кислоти (толметин);
2. НПЗП з проміжною селективністю (мелоксикам, піроксикам, теноксикам, лорноксикам);
3. ЦОГ-2-селективні НПЗП (целекоксиб, еторикоксиб, рофекоксиб).

Особливе місце серед НПЗП займають інші препарати зі слабкою протизапальною активністю, зокрема парацетамол, оскільки формально ці засоби належать до групи НПЗП. Однак, враховуючи виражені анальгетичні та антипіретичні властивості та майже відсутній протизапальний ефект, в практичній ревматології парацетамол відносять до анальгетиків. Парацетамол по-різному інгібує ЦОГ-1 та ЦОГ-2, залежно від типу клітин та тканин. ЦОГ-1 тромбоцитів нечутлива до парацетамолу, тому при одночасному прийомі пацієнтом аспірину немає конкурентного зв’язування з ЦОГ-1, як у інших НПЗП [4].

Відповідь на лікування та токсичні ефекти значно різняться на індивідуальному рівні. Варіабельність ефективності препаратів між окремими пацієнтами може обумовлюватись низкою чинників, як, наприклад, механізмом дії НПЗП (переважна блокада простагландинів чи інших медіаторів запалення), періодом напіввиведення, зв’язуванням з білками, а також особливостями фармакодинаміки. Хоча не простежується чітка кореляція між ефективністю НПЗП та періодом напіввиведення/ концентрацією препарату в плазмі: нижчі рівні альбуміну в синовіальній рідині обумовлюють дещо менше надходження НПЗП в суглоби, однак концентрація НПЗП в порожнині суглоба може бути більш тривалий час стабільною.

Враховуючи наявність супутніх захворювань у ревматичних пацієнтів, надзвичайно важливо оцінювати можливі побічні ефекти НПЗП. Найперше рекомендується оцінювати стан ШКТ, серцево-судинної та видільної систем. Необхідно пам’ятати, що на фоні прийому препаратів іноді можуть виникати алергічні реакції, гематологічні порушення (цитопенії), неврологічні порушення тощо.

Перед призначенням НПЗП слід враховувати фактори ризику з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Якщо анамнез з боку ШКТ не обтяжений, можна рекомендувати неселективні НПЗП в комбінації з інгібіторами протонної помпи або ж селективні інгібітори ЦОГ-2. За наявності факторів ризику ураження шлунково-кишкового тракту слід уникати призначення неселективних НПЗП, а рекомендувати прийом селективних інгібіторів ЦОГ-2 разом з інгібіторами протонної помпи. До побічних ефектів на ШКТ належать диспептичні розлади, езофагіт, виразки шлунка та їх ускладнення, ерозії тонкого кишківника та коліт. До клінічних факторів розвитку НПЗП-гастропатії належать ускладнена виразка шлунка в минулому, високі дози НПЗП, вік понад 70 років та одночасний прийом ГК, аспірину та антикоагулянтів. Найбільш безпечним для серцево-судинної системи серед неселективних НПЗП вважається напроксен, однак у препарату відмічається висока гастротоксичність. Ризик розвитку побічних ефектів зі сторони ШКТ значно зменшується при використанні напроксену з інгібіторами протонної помпи (з 1,59% до 0,56%). Гепатотоксичність препаратів проявляється підвищенням рівня трансаміназ, рідко – навіть фульмінантним гепатитом.

Вплив на серцево-судинну систему включає погіршення серцевої недостатності, частіше – виникнення серцево-судинних подій (інфаркт міокарда та інсульт), а це, в свою чергу, може мати наслідком підвищення смертності. Серцево-судинний ризик переважно дозозалежний, вищий у селективних інгібіторів ЦОГ-2. Однак в рекомендаціях ЕМА зазначається, що диклофенак не слід призначати пацієнтам з ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, атеросклерозом периферійних артерій. Таким чином, при підвищеному серцево-судинному ризику необхідно призначати НПЗП з обережністю, уникати використання НПЗП в високих дозах (особливо, якщо хворий приймає аспірин), відмовитись від селективних інгібіторів ЦОГ-2 [19, 32].

У разі наявності факторів ризику з боку нирок (ШКФ меньше 60 мл/хв) рекомендується з обережністю призначати НПЗП, особливо в комбінації з інгібіторами АПФ/сартанами, а при ШКФ меньше 30 мл/хв – взагалі не рекомендується їх прийом. Погіршення функції нирок на фоні НПЗП може призводити до затримки натрію та рідини, артеріальної гіпертензії, гострої ниркової недостатності, гострого інтерстиційного нефриту. Однією з головних причин виникнення індукованої медикаментами гострої ниркової недостатності в США є призначення саме НПЗП [32, 41].

За поширеністю ревматичних захворювань перше місце займає остеоартроз. НПЗП використовуються в ревматології для лікування не тільки остеоартрозу, але й ревматоїдного артриту, інших запальних артропатій, системних захворюваннях сполучної тканини, що супроводжуються больовим синдромом опорнорухового апарату. Використання НПЗП в більшості ревматичних хвороб чинить переважно симптоматичний ефект, зменшуючи больовий синдром, хоча віддалені наслідки використання препаратів та можливий структурномодифікуючий ефект ще не до кінця вивчені. При анкілозивному спондилоартриті медикаменти даної групи сповільнюють прогресування захворювання, тобто мають властивість базисної терапії.

НПЗП виготовляються в різних дозуваннях та формах випуску, включаючи пероральні препарати, внутрішньовенні/ внутрішньом’язеві ін’єкції та локальні форми (мазі, гелі, пластирі, супозиторії). Перевагою локальних форм НПЗП є акумуляція активного препарату лише в уражених тканинах та низький рівень препарату в плазмі. Як наслідок невеликої концентрації медикаменту в крові мінімізується ризик виникнення побічних ефектів. Наприклад, при локальному використанні диклофенаку максимальний рівень в крові сягає лише 0,4–2,2% від концентрації після перорального прийому. Також показано, що при локальному застосуванні концентрація диклофенаку в синовіальній тканині є в 10–20 разів вищою, ніж в синовіальній рідині та плазмі крові. Тому з міркувань безпеки та кращої переносимості доцільно призначати НПЗП в локальних формах, особливо при ураженні великих суглобів у старших поліморбідних пацієнтів [35].

Результати досліджень на тваринах та in vitro вказують на ймовірний несприятливий ефект неселективних НПЗП та позитивний вплив селективних інгібіторів ЦОГ-2 на перебіг остеоартрозу. Для прикладу, деякі обсерваційні дослідження демонструють, що тривале використання диклофенаку прискорює прогресування ОА [6, 22]. Відповідно до класифікації J.T. Dingle та М. Parker [10], виділяють 3 групи НПЗП за впливом на синтез компонентів матриксу хряща in vitro:

• ті, що інгібують (індометацин, напроксен, ібупрофен);
• нейтральні (піроксикам, набуметон);
• ті, що стимулюють (ацеклофенак).

Окремі міжнародні рекомендації дещо різняться між собою в підході до лікування гонартрозу. Так, парацетамол розглядається рекомендаціями Американської колегії ревматологів (ACR) та Європейської протиревматичної ліги (EULAR) як засіб першої лінії. Рекомендації NICE пропонують застосування парацетамолу в стандартних дозуваннях для зменшення болю. Рекомендації ESCEO (Європейське товариство з клінічних та економічних аспектів остеопорозу та остеоартриту) вказують на доцільність призначення парацетамолу для анальгезії на фоні прийому препаратів, що модифікують перебіг ОА (SySADOA). Відносно локальних форм НПЗП у всіх рекомендаціях, зазначається ефективність та безпека призначення, незалежно від наявності коморбідних станів; можна застосовувати також як засіб першої лінії. Пероральні НПЗП слід призначати пацієнтам з гонартрозом та не адекватною відповіддю на парацетамол (ACR, EULAR, NICE, ESCEO) та локальні НПЗП (NICE, ESCEO), без значимих коморбідностей (OARSI) [8, 16, 24, 28].

НПЗП при анкілозивному спондилоартриті можна призначати як для тривалого прийому, так і на вимогу при больовому синдромі, однак в дослідженнях не виявлено достовірної різниці між цими способами прийому. Порівняльні дослідження різних НПЗП (целекоксиб, диклофенак, кетопрофен) не продемонстрували більшої ефективності якогось медикаменту для зменшення больового синдрому чи ранкової скутості. Таким чином, вибір НПЗП повинен ґрунтуватись на основі даних про ефективність попередніх НПЗП, факторів ризику, побічних ефектів та коморбідного профілю пацієнта [39].

За рекомендаціями з лікування остеоартрозу робочої групи ESCEO, немає достатніх даних про додатковий ефект від комбінації НПЗП, тому за неефективності одного препарату можна перейти на інший, зробити внутрішньосуглобову ін’єкцію або короткострокове призначення опіатів [9]. Однак в багатьох проведених дослідженнях [12, 18, 27] виявлено додатковий анальгетичний ефект при комбінації парацетамолу та диклофенаку у пацієнтів, що страждають від інтенсивного болю різного ґенезу. Більш виражений протибольовий ефект від комбінованих препаратів отримується в тому числі за рахунок блокади ЦОГ центральної нервової системи парацетамолом. Однак у разі призначення комбінації слід звертати особливу увагу на гепато- та нефротоксичність, а також можливі несприятливі ефекти зі сторони ШКТ тощо.

Розглянемо далі актуальність призначення двох відносно новіших молекул НПЗП – ацеклофенаку та лорноксикаму, та місце даних препаратів в ревматологічній практиці на основі даних доказової медицини.

Ацеклофенак характеризується коротким періодом напіввиведення (близько 4 годин), високою біодоступністю. Препарат можна використовувати як симптоматичний засіб при больовому суглобовому синдромі у пацієнтів з запальними артропатіями, остеоартрозом чи інших ураженнях опорнорухового апарату. Максимальна добова доза становить 200 мг/ добу, при легкій чи помірній печінковій недостатності доза може бути знижена до 100 мг/добу [7, 11].

Ацеклофенак, як і диклофенак, є похідним фенілоцтової кислоти, тому його можна розглядати як препаратальтернативу диклофенаку. Диклофенак блокує ЦОГ-1 на 82%, а ацеклофенак – лише на 46% та характеризується проміжною селективністю. Цікаво, що ацеклофенак також пригнічує синтез Іл-1 бета, що, ймовірно, є причиною стимуляції синтезу хрящової тканини. Препарат володіє властивістю стимулювати вироблення міжклітинної речовини хряща – протеогліканів, глікозаміногліканів та колагену, а також гальмує передчасне руйнування хондроцитів [14, 25]. В мета-аналізі порівнювались ацеклофенак та інші стандартні НПЗП – диклофенак, індометацин, напроксен, піроксикам, теноксикам та кетопрофен для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондилоартриту. Було проаналізовано 13 досліджень з загальною кількістю 3574 пацієнти. В переважній більшості випадків лікування ацеклофенаком асоціювалось з кращою прихильністю до лікування, ніж препарати порівняння. Кількість побічних ефектів з боку ШКТ та відміни внаслідок них препарату була достовірно нижчою у групах пацієнтів, що отримували ацеклофенак [33].

В багатоцентровому подвійно сліпому з паралельними групами дослідженні аналізувались ефективність та безпечність ацеклофенаку (100 мг 2 рази на добу + плацебо 1 раз на добу) та диклофенаку (50 мг 3 рази на добу) у пацієнтів з гонартрозом. В обох групах пацієнтів відмічалось достовірне зменшення болю в суглобах, припухлості суглобів, покращилась функційна здатність. Однак у пацієнтів зі згинальною контрактурою ацеклофенак був ефективнішим, ніж диклофенак, щодо збільшення об’єму рухів через 2–4 тижні. В кінці дослідження хворі, що отримували ацеклофенак, відмітили зменшення інтенсивності болю у 71% випадків, тоді як у групі диклофенаку – у 59%; також відмічено кращу переносимість першого [38].

Подібне порівняльне дослідження ацеклофенаку та диклофенаку у пацієнтів з гонартрозом продемонструвало статистично значиму перевагу першого. Так, в групі з ацеклофенаком відмічалась менша кількість балів за шкалою WOMAC, кращий ступінь переносимості (перевага щодо епігастрального дискомфорту, диспепсії та абдомінального болю), а також спостерігалась краща прихильність до лікування. Це підтвердило високу ефективність та хорошу переносимість препарату в пацієнтів з ОА [30].

У велике дослідження SAMM за участю понад 1000 лікарів, було включено 10142 пацієнти переважно з остеоартрозом, з яких ацеклофенак приймали 7890, диклофенак – 2252 хворих. В результаті було продемонстровано, що частота побічних ефектів на фоні призначення ацеклофенаку була нижчою (22,4% загалом та 14,1% потребували відміни препарату), в порівнянні з диклофенаком (27,1% та 18,7% відповідно). Ускладнення з боку ШКТ частіше спостерігались в групі пацієнтів, які приймали диклофенак (15,2% проти 10,6%). Частота припинення лікування внаслідок неефективності, побічних ефектів та неможливості подальшого спостереження не відрізнялась в обох групах [17].

Подібне за препаратами порівняння подвійно-сліпе багатоцентрове дослідження з включенням 591 пацієнта (ацеклофенак 297, диклофенак 294) з гонартрозом показало, що ацеклофенак асоціюється з достовірно меншою кількістю побічних ефектів, пов’язаних з патологією ШКТ (57,3%) в порівнянні з диклофенаком (73,6%). Більш ніж 90% пацієнтів, які приймали ацеклофенак, не потребували прийому інгібіторів протонної помпи [31].

В іншому мультицентровому дослідженні 3 частоти кровотеч з верхніх відділів ШКТ на фоні прийому НПЗП ризик кровотечі при прийомі ацеклофенаку був вищим за целекоксиб (1,4 та 0,3 відповідно), однак значно нижчим, ніж у інших НПЗП, таких як декскетопрофен, мелоксикам та німесулід [23]. Автори роблять висновок, що в клінічній практиці у разі відсутності факторів ризику з боку ШКТ при призначенні ацеклофенаку можна відмовитись від одночасного призначення інгібіторів протонної помпи. В подвійно-сліпому багатоцентровому РКД Schattenkirchner та співавт. порівнювали ефективність та переносимість ацеклофенаку (100 мг 2 р/добу) й диклофенаку (75 мг 3 р/добу) у пацієнтів з дегенеративно-дистрофічним процесом хребта.

Дослідження підтвердило не меншу ефективність ацеклофенаку для лікування неускладненого гострого болю в попереку. Статистично достовірна перевага (однак не клінічно значима) відмічалась у зменшенні інтенсивності больового синдрому при прийомі ацеклофенаку. Також у диклофенаку відзначався дещо гірший профіль безпеки та більша кількість побічних ефектів [37].

Таким чином, ацеклофенак демонструє хороший профіль безпеки, співставну ефективність з іншими НПЗП, та може бути препаратом вибору ефективного лікування больового синдрому при ревматичних захворюваннях.

Лорноксикам належить до групи НПЗП з проміжною селективністю та володіє потужним анальгетичним ефектом. Період напіввиведення лорноксикаму становить 3–4 години, що є співставним з диклофенаком. Препарат є інгібітором простагландинового синтезу, перешкоджає міграції лейкоцитів, вивільненню вільних радикалів та лейкотрієнів з активованих лейкоцитів та стимулює синтез протеогліканів хряща in vitro [3, 34]. Знеболювальна дія співставна навіть з опіатами, однак протизапальний ефект розвинений дещо слабше. Потужні анальгетичні властивості пов’язані в т.ч. з підвищенням синтезу ендогенних ендорфінів. Лорноксикам довів свою ефективність в лікуванні післяопераційного болю, больового синдрому при нирковій коліці, а дія препарату у разі гострого болю є співставною з морфіном, петидином та трамадолом [13, 21]. Для лікування хронічного больового синдрому ревматичного ґенезу можна також застосовувати лорноксикам. ЦОГ-залежного механізму фармакодинаміки НПЗП може бути недостатньо для купірування хронічного болю, оскільки одним з механізмів збереження стійкого больового синдрому є сенсибілізація ЦНС.

Ефективність даного препарату показано в багатьох клінічних дослідженнях, більшість з яких стосуються успішного лікування болю у післяопераційних пацієнтів. Дослідження переносимості лорноксикаму демонструє, що препарат не чинить ефекту на згортальну систему крові. Також препарат не продемонстрував будь-якого нефротоксичного впливу, і в більшості осіб на фоні лікування відмічалась нормальна гастроскопічна картина [40].

Серед проведених клінічних досліджень можна виділити групу, що є актуальними з точки зору ревматології.

Для порівняння ефективності та переносимості лорноксикаму та диклофенаку проводилось подвійно-сліпе з паралельними групами РКД з залученням 135 хворих на остеоартроз. В результаті підтверджено аналогічну ефективність лорноксикаму (4 мг 3 рази на добу чи 8 мг 2 рази на добу) та диклофенаку (50 мг 3 рази на добу). В групах порівняння не було відмічено суттєвої різниці в переносимості [20].

Інше багатоцентрове рандомізоване подвійно-сліпе з паралельними групами дослідження порівнювало ефективність та переносимість лорноксикаму і плацебо у пацієнтів з коксартрозом та гонартрозом. Дослідження продемонструвало загалом хорошу переносимість лорноксикаму, хоча відмічалась схильність до виникнення побічних ефектів зі сторони ШКТ. Лабораторні показники не виявили токсичного впливу препарату на організм [5]. В дослідженні лорноксикаму Rose Steinhauser та співавт. показали хорошу ефективність та переносимість у пацієнтів з ОА, які отримували препарат в середньому протягом 25 днів. Відмічено зменшення тривалості ранкової скованості, інтенсивності больового синдрому. Серйозні побічні ефекти під час лікування лорноксикамом не спостерігались [36].

При лікуванні ішалгії/люмбоішалгії лорноксикам показав вищу ефективність, ніж плацебо, та подібну аналгетичну дію, що й диклофенак [15]. В ще одному дослідженні аналізували використання лорноксикаму у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Виявлено, що 24 мг лорноксикаму зменшує біль швидше, ніж 150 мг диклофенаку (30 та 36 хв. відповідно). Переносимість в групах порівняння не відрізнялась [42].

Aabakken, L. та співавт. порівняльного дослідження лорноксикаму 16 мг/добу та напроксену 1000 мг/добу показали, що лорноксикам спричиняє значно менше ураження слизової шлунка та всіх відділів 12-палої кишки [1]. Хоча дизайн дослідження із включенням напроксену, препарату з вираженою гастротоксичністю, звичайно ж, викликає питання. Так, в оглядовій статті з включенням в аналіз 60 досліджень (6420 пацієнтів) з лорноксикамом відмічається, що частота побічних ефектів з боку ШКТ становила 14% проти 8% у плацебо. В порівнянні з іншими НПЗП лорноксикам продемонстрував значно нижчий ризик виникнення таких ускладнень (0,78 [95% ДI: 0,64–0,96]; p = 0,017) [29]. Таким чином, оскільки лорноксикам належить до групи НПЗП, слід завжди враховувати потенційні неблагоприємні наслідки на ШКТ, що можуть супроводжуватись болем в животі, диспептичними розладами, нудотою та блюванням, та у разі факторів ризику обов’язково призначати гастропротективні медикаменти.

Нещодавно було продемонстровано ефективність форми лорноксикаму з вивільненням в товстому кишківнику для зняття ранкової скованості при ревматоїдному артриті. Затримка вивільнення та всмоктування такої форми НПЗП дозволяє досягти вищих концентрацій препарату в період найбільшої потреби. Дослідження показало успішне лікування ранкових симптомів ревматоїдного артриту лорноксикамом [26]. Крім того, проводяться дослідження на тваринних моделях ОА щодо ефективності та безпеки внутрішньосуглобових ін’єкцій лорноксикаму. Попередні результати показують перспективність даного напрямку, оскільки відмічається зменшення симптомів та покращення гістологічних даних, а також менший системний токсичний вплив на організм і схильність до регенерації хряща [43].

Таким чином, лорноксикам – перспективний НПЗП з вираженою анальгетичною активністю. Його доцільно призначати в ревматологічній практиці при запальних артропатіях, остеоартрозі та дегенеративно-дистрофічному процесі хребта, у пацієнтів з хронічним рецидивуючим больовим синдромом, особливо у разі непереносимості та неефективності інших НПЗП.