Раціональні підходи в лікуванні остеоартриту: акцент на ацеклофенак і лорноксикам

Доведено, що ОА треба розглядати не як дегенеративний процес, а як аномальне ремоделювання тканин суглоба (кісткової, хрящової, синовіальної, сполучної) внаслідок рецидивуючого запального процесу в суглобі – синовіту, що визначається прозапальними медіаторами, джерелом яких можуть бути суглобовий хрящ, синовіальна оболонка і субхондральна кістка.

Механізм послідовності запалення при ОА передбачає активацію тучних клітин, макрофагів, Т-лімфоцитів і еозинофілів із виділенням прозапальних медіаторів (гістаміну, лейкотриєнів і простагландинів, факторів росту, різних ензимів тощо). Імунні клітини, залучені з кров'яного русла під час запального процесу, проникають до структур суглоба і виділяють специфічні білки – цитокіни. Цитокіни сприяють підтримці запалення і запускають багато руйнівних процесів, зокрема визначають рівень запальної готовності, що призводить до загострення захворювання (активація циклооксигенази (ЦОГ)-2 призводить до викиду потужних факторів запалення – простагландинів); різними шляхами призводять до розпаду тканин і вибіркової загибелі клітин; проникають у судинне русло, збільшуючи ризик судинних катастроф; підтримують запалення на стабільно високому рівні. Цитокіни можна розглядати як фактори запальної готовності, чинники тканинної деструкції і ендотеліальної дисфункції. Розглянувши схему і механіку хронічного запального процесу з урахуванням прозапальних цитокінів, можна описати порочне коло (рис. 1).

Так запальну готовність можна визначити ступенем деформації суглоба (ступенем занедбаності/давності процесу), а також рівнями прозапальних цитокінів та інших медіаторів запалення, які сприяють рецидивуючому перебігу захворювання. Поєднання підвищеного навантаження на суглоби з запальною готовністю і наявністю існуючих деформацій – чинники, що лежать в основі загострень ОА у вигляді синовіту. Клінічні ознаки запалення при ОА (біль, почервоніння, набряк) можна спостерігати, якщо процес поширюється на суглобову сумку і периартикулярні м'які тканини. Однак навіть за відсутності цих ознак хронічний запальний процес активує тканинні фактори деструкції і призводить до деформації суглоба. У свою чергу, ОА у стадії ремісії дуже небезпечний через прихований перебіг і складність визначення активного запального процесу.

Першочерговим завданням лікаря при загостренні синовіту на тлі ОА є усунення болю і запалення, відновлення функції суглоба. Симптоматичне лікування гострої фази запалення вимагає призначення простих анальгетиків або (що більш характерно для України) нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) – інгібіторів ОГ (ферменту, що регулює рівні простагландинів). Сучасні НПЗП дозволяють більш якісно впливати на патогенез і динаміку хронічних рецидивуючих запальних і дегенеративних процесів і мають прийнятний профіль переносимості для тривалого і безперервного прийому. Проте НПЗП слід застосовувати максимально коротким курсом, індивідуально підбираючи мінімальну дозу препарату, ефективну для конкретного пацієнта. Слід пам'ятати, що курсове і профілактичне (з метою попередження загострень) призначення НПЗП є неприйнятним. Пацієнт повинен використовувати препарати цієї групи в той час, коли є клінічні ознаки запалення в суглобі (артрит/синовіт). Крім ефективності і безпеки, у клінічній практиці важлива зручність режиму прийому для пацієнта. Вона визначається параметрами біоеквівалентності та біодоступності з урахуванням молекулярної структури препарату. Важлива також відсутність хондротоксичності, тобто негативного впливу на хрящ. У цьому огляді ми більш детально зупинимося на молекулах ацеклофенаку (Діклотол, Кусум Хелтхкер Пвт Лтд) і лорноксикаму (Ларфікс, Кусум Хелтхкер Пвт Лтд), деякі характеристики яких представлені в таблиці 1.

Ацеклофенак (Діклотол) – препарат із високою протизапальною активністю і добре переноситься. Він є похідним фенілацетилової кислоти і за своєю структурою близький до диклофенаку. Препарат не володіє кумулятивною активністю, а його фармакокінетика не залежить від віку пацієнта, що має значення при лікуванні хворих на ОА. Ацеклофенак швидко і повністю всмоктується після перорального прийому. Пікова концентрація у плазмі крові досягається відносно швидко (1,25–2 год.). При прийомі у рекомендованих дозах препарат не накопичується в організмі. >99% ацеклофенаку зв'язується з протеїнами плазми (Legrand E., 2004). Протизапальна дія ацеклофенаку, як і інших НПЗП, реалізується шляхом пригнічення синтезу медіаторів запалення, насамперед простагландину E2 (PGE2). Показано, що у хворих на ОА ацеклофенак, у порівнянні з диклофенаком, більшою мірою знижує рівень РGE2 у синовіальній рідині, селективно пригнічуючи експресію ЦОГ-2. Терапевтична дія ацеклофенаку також пов'язана з пригніченням прозапальних цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-1, фактор некрозу пухлин α).

Протизапальний і знеболювальний ефект ацеклофенаку порівняємо з диклофенаком, при цьому перший удвічі краще переноситься (Hаskinsson E. C. et al., 2000). Також доведено переважну дію ацеклофенаку на фактори тканинної деструкції і позитивний вплив на хрящ. Діклотол впливає не тільки на реактивне запалення (ЦОГ-2/простагландинова фаза), а й на більш глибокі ланки патогенезу ОА – прозапальні медіатори, відповідальні за тканинну деструкцію, що неминуче виникає при хронічному перебігу хвороби з розвитком рецидивів.

При призначенні повільно діючих препаратів для лікування ОА з потенційно структурно-модифікуючою дією на хрящ (SYSADOA), які отримали умовну назву хондропротекторів, важливо нормалізувати активність цитокінів, бо останні запускають процеси загибелі зрілих хондроцитів, що відповідають за синтез повноцінних протеогліканів хрящової тканини.

Тобто при наявності підвищених концентрацій прозапальних цитокінів прийом хондропротекторів може не принести бажаного результату, але, найімовірніше, простимулює автоімунну відповідь. Потрібно пам'ятати, що суглобовий хрящ – потенційно здатна до регенерації тканина. Формування протеогліканової недостатності є найважливішим моментом патогенезу ОА. У процесі відновлення і вироблення необхідних для хряща речовин беруть участь хондроцити, серед яких є молоді, зрілі і постарілі клітини.

Головну роль відіграють, безсумнівно, зрілі хондроцити, в той час як юні клітини синтезують менш стабільні протеоглікани, які легко залишають хрящ, що призводить до втрати фізіологічних властивостей хрящової тканини навіть на тлі призначення популярних хондропротекторів (глюкозаміну і хондроїтинсульфату). Процес відбувається на тлі підвищеного рівня прозапальних цитокінів, які активує апоптоз зрілих хондроцитів, тим самим пригнічуючи відновлення хрящової тканини (Потапнев М. В., 2002; Elliott S. F. et al., 2002; Grishko V. et al., 2009). Ацеклофенак впливає на активність ферментів, що руйнують хрящ при ОА. Зниження ІЛ-1 – один із найважливіших механізмів, яким визначається позитивний вплив ацеклофенаку на синтез протеогліканів суглобового хряща. ІЛ-1 активує металопротеїнази, що руйнують хрящ. Чим більша концентрація ІЛ-1, тим вища активність цих ферментів і швидша деструкція хрящового компонента суглоба (Grau M. et al., 1991; Murherjee P. et al., 2001) (рис. 4).

Отже, яким пацієнтам із ОА необхідний ацеклофенак?

Насамперед хворим із активним запальним процесом, яким потрібно зняти набряк/пастозність та інші прояви запалення. Також ацеклофенак ефективний у осіб, які тривалий час приймають різні диклофенаки.

У свою чергу лорноксикам (Ларфікс) має виражену протизапальну дію, що перевищує за силою ібупрофен і знеболює нарівні з опіатами. Доведено пригнічення лорноксикамом факторів запальної готовності і відсутність негативного впливу цієї речовини на хрящ. При ОА можуть виникати болі різноманітної природи і походження (рис. 5), а також формується своєрідне порочне коло болю, в якому напруга і запалення у м'язовій тканині взаємопов'язані зі зниженням рухової активності та порушеннями мікроциркуляції (рис. 6).