Мобільний банер
Мобільний банер
Головний банер

Раціональні підходи в лікуванні остеоартриту: акцент на ацеклофенак і лорноксикам

Остеоартрит (ОА) є найбільш поширеним хронічним ревматичним захворюванням. Передбачається, що кількість хворих на ОА у найближчі роки багаторазово збільшиться через загальну тенденцію старіння населення і високу частоту ожиріння в популяції.

Остеоартрит - це група патогенетично близьких захворювань, які мають різну етіологію, однак призводять до однотипних біохімічних і клінічних наслідків, що характеризуються прогресуючою втратою гіалінового хряща і патологічним ремоделюванням субхондральної кістки.

Доведено, що ОА треба розглядати не як дегенеративний процес, а як аномальне ремоделювання тканин суглоба (кісткової, хрящової, синовіальної, сполучної) внаслідок рецидивуючого запального процесу в суглобі – синовіту, що визначається прозапальними медіаторами, джерелом яких можуть бути суглобовий хрящ, синовіальна оболонка і субхондральна кістка.

Механізм послідовності запалення при ОА передбачає активацію тучних клітин, макрофагів, Т-лімфоцитів і еозинофілів із виділенням прозапальних медіаторів (гістаміну, лейкотриєнів і простагландинів, факторів росту, різних ензимів тощо). Імунні клітини, залучені з кров'яного русла під час запального процесу, проникають до структур суглоба і виділяють специфічні білки – цитокіни. Цитокіни сприяють підтримці запалення і запускають багато руйнівних процесів, зокрема визначають рівень запальної готовності, що призводить до загострення захворювання (активація циклооксигенази (ЦОГ)-2 призводить до викиду потужних факторів запалення – простагландинів); різними шляхами призводять до розпаду тканин і вибіркової загибелі клітин; проникають у судинне русло, збільшуючи ризик судинних катастроф; підтримують запалення на стабільно високому рівні. Цитокіни можна розглядати як фактори запальної готовності, чинники тканинної деструкції і ендотеліальної дисфункції. Розглянувши схему і механіку хронічного запального процесу з урахуванням прозапальних цитокінів, можна описати порочне коло (рис. 1).

хронічний рецидивний запальний процес при ОА

Рис. 1. Хронічний рецидивний запальний процес при ОА

(Mabey at al., 2014; 2015)

Так запальну готовність можна визначити ступенем деформації суглоба (ступенем занедбаності/давності процесу), а також рівнями прозапальних цитокінів та інших медіаторів запалення, які сприяють рецидивуючому перебігу захворювання. Поєднання підвищеного навантаження на суглоби з запальною готовністю і наявністю існуючих деформацій – чинники, що лежать в основі загострень ОА у вигляді синовіту. Клінічні ознаки запалення при ОА (біль, почервоніння, набряк) можна спостерігати, якщо процес поширюється на суглобову сумку і периартикулярні м'які тканини. Однак навіть за відсутності цих ознак хронічний запальний процес активує тканинні фактори деструкції і призводить до деформації суглоба. У свою чергу, ОА у стадії ремісії дуже небезпечний через прихований перебіг і складність визначення активного запального процесу.

Першочерговим завданням лікаря при загостренні синовіту на тлі ОА є усунення болю і запалення, відновлення функції суглоба. Симптоматичне лікування гострої фази запалення вимагає призначення простих анальгетиків або (що більш характерно для України) нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) – інгібіторів ОГ (ферменту, що регулює рівні простагландинів). Сучасні НПЗП дозволяють більш якісно впливати на патогенез і динаміку хронічних рецидивуючих запальних і дегенеративних процесів і мають прийнятний профіль переносимості для тривалого і безперервного прийому. Проте НПЗП слід застосовувати максимально коротким курсом, індивідуально підбираючи мінімальну дозу препарату, ефективну для конкретного пацієнта. Слід пам'ятати, що курсове і профілактичне (з метою попередження загострень) призначення НПЗП є неприйнятним. Пацієнт повинен використовувати препарати цієї групи в той час, коли є клінічні ознаки запалення в суглобі (артрит/синовіт). Крім ефективності і безпеки, у клінічній практиці важлива зручність режиму прийому для пацієнта. Вона визначається параметрами біоеквівалентності та біодоступності з урахуванням молекулярної структури препарату. Важлива також відсутність хондротоксичності, тобто негативного впливу на хрящ. У цьому огляді ми більш детально зупинимося на молекулах ацеклофенаку (Діклотол, Кусум Хелтхкер Пвт Лтд) і лорноксикаму (Ларфікс, Кусум Хелтхкер Пвт Лтд), деякі характеристики яких представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Можливості застосування Діклотолу і Ларфіксу прі ОА

Характеристика Діклотол Ларфікс
ОА Загострення Хронічні болі, часті рецидиви
Режим прийому По 100мг 2 рази на добу незалежно від прийому їжі По 8 мг 1-2 рази на добу незалежно від прийому їжі
Тканинна деструкція і загострення ОА

- потужний протизапальний і знеболювальний потенціал, порівнюваний із диклофенаком, при цьому Діклотол удвічі краще переноситься E.C. Haskinsson. ш співавт., 2000., рис 2);

- активний щодо тканинної деструкції: доведено, що ацеклофенак пригнічує синтез ФНП-альфа та ІЛ-1 - найважливіших протизапальних цитокінів (фактори активації тканинної деструкції)

- відмінний знеболювльний потенціал (порівнюваний із опіатами) - протизапальний ефект сильнший ібупрофену (Balfour et al., 1996; Cooper et al., 1996; Staunstrup et al., 999; Rosenow et al., 1998, Вьоркін А. Л. і співавт., 2006);

- висока антицитокінова активність: рівень запальної готовності нормализується вже в перші 7 днів терапії (Yin J., Huang Z. et al., 2008)

Тривалість застосування* Може розглядатися можливість тривалого прийому Може розглядатися можливість тривалого безперервного прийому

*Примітка: всі НПЗП застосовують максимально коротким курсом; використання декилькох пероральних препаратів групи нестероїдних протизапальних засобів неприйнятно; необхідний індивідуальний підбір мінімальної ефективної дозі НПЗП.

Проміжна селективність цих молекул разом із коротким періодом напіввиведення дозволяє досягти балансу і мінімізувати ризики щодо гастро- та кардіоускладнень терапії НПЗП (табл. 2).

Таблиця 2

Фармакологія ацеклофенаку і лорноксикаму

Характеристика Діклотол Ларфікс
ІNN Ацеклофенак Лорноксикам
Група Група диклофенаку (похідні фенілоцтової кислоти) Оксиками
Максимальна конценрація в плазмі (Cmax) 1,25 - 3 години після прийому препарату 1 - 2 години після прийому препарату
Селективність (ЦОГ-1/ЦОГ-2) Проміжна селективність Проміжна селективність
Період напіввиведення (Т1/2) 4-4,3 години 3-4 години

Ацеклофенак (Діклотол) – препарат із високою протизапальною активністю і добре переноситься. Він є похідним фенілацетилової кислоти і за своєю структурою близький до диклофенаку. Препарат не володіє кумулятивною активністю, а його фармакокінетика не залежить від віку пацієнта, що має значення при лікуванні хворих на ОА. Ацеклофенак швидко і повністю всмоктується після перорального прийому. Пікова концентрація у плазмі крові досягається відносно швидко (1,25–2 год.). При прийомі у рекомендованих дозах препарат не накопичується в організмі. >99% ацеклофенаку зв'язується з протеїнами плазми (Legrand E., 2004). Протизапальна дія ацеклофенаку, як і інших НПЗП, реалізується шляхом пригнічення синтезу медіаторів запалення, насамперед простагландину E2 (PGE2). Показано, що у хворих на ОА ацеклофенак, у порівнянні з диклофенаком, більшою мірою знижує рівень РGE2 у синовіальній рідині, селективно пригнічуючи експресію ЦОГ-2. Терапевтична дія ацеклофенаку також пов'язана з пригніченням прозапальних цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-1, фактор некрозу пухлин α).

Протизапальний і знеболювальний ефект ацеклофенаку порівняємо з диклофенаком, при цьому перший удвічі краще переноситься (Hаskinsson E. C. et al., 2000). Також доведено переважну дію ацеклофенаку на фактори тканинної деструкції і позитивний вплив на хрящ. Діклотол впливає не тільки на реактивне запалення (ЦОГ-2/простагландинова фаза), а й на більш глибокі ланки патогенезу ОА – прозапальні медіатори, відповідальні за тканинну деструкцію, що неминуче виникає при хронічному перебігу хвороби з розвитком рецидивів.

порівняння побічних ефектів ацеклофенаку і диклофенаку

Ацеклофенак (n=7890)

Диклофенак (n=2252)

Рис. 2. Порівняння побічних ефектів ацеклофенаку і диклофенаку (Haskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multi-centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Eur.J.Rheumatol.Inflam. - 2000. - Vol. 17. - P. 1-7

Ацеклофенак підвищує рівень синтезу протеогліканів – основних компонентів суглобового хряща (Dingle J., 1999). Цей ефект є головною перевагою цього НПЗП і додатковим аргументом на користь застосування Діклотолу при ОА. Підтвердженням хондропротекторних властивостей ацеклофенаку стало дослідження J. Dingle (1999): проаналізовано вплив 13 різних НПЗП на стан хряща (650 проб, узятих у хворих на ОА, і 180 проб, узятих для контролю у 180 осіб без патології суглобів). Згідно з отриманими результатами, ацеклофенак був віднесений до препаратів, що активно пригнічують руйнування хрящової тканини. Це особливо важливо, оскільки для багатьох інших неселективних НПЗП, зокрема індометацину, ібупрофену і диклофенаку, in vitro показано відсутність сприятливого впливу або навіть негативний вплив на стан суглобового хряща (рис. 3).

нпзп і синтез глікозаміногліканів

Ацеклофенак

Тенідап

Ібупрофен

Напроксен

Диклофенак

Рис. 3. НПЗП і синтез глікозаміногліканів

*p0,005 **p0,01 ***p0,001 у порівнянні з контрольною групоюAceclofenak, Almsrall Prodespharma S. A. Barselona, 2003. 120 p.

При призначенні повільно діючих препаратів для лікування ОА з потенційно структурно-модифікуючою дією на хрящ (SYSADOA), які отримали умовну назву хондропротекторів, важливо нормалізувати активність цитокінів, бо останні запускають процеси загибелі зрілих хондроцитів, що відповідають за синтез повноцінних протеогліканів хрящової тканини.

Тобто при наявності підвищених концентрацій прозапальних цитокінів прийом хондропротекторів може не принести бажаного результату, але, найімовірніше, простимулює автоімунну відповідь. Потрібно пам'ятати, що суглобовий хрящ – потенційно здатна до регенерації тканина. Формування протеогліканової недостатності є найважливішим моментом патогенезу ОА. У процесі відновлення і вироблення необхідних для хряща речовин беруть участь хондроцити, серед яких є молоді, зрілі і постарілі клітини.

Головну роль відіграють, безсумнівно, зрілі хондроцити, в той час як юні клітини синтезують менш стабільні протеоглікани, які легко залишають хрящ, що призводить до втрати фізіологічних властивостей хрящової тканини навіть на тлі призначення популярних хондропротекторів (глюкозаміну і хондроїтинсульфату). Процес відбувається на тлі підвищеного рівня прозапальних цитокінів, які активує апоптоз зрілих хондроцитів, тим самим пригнічуючи відновлення хрящової тканини (Потапнев М. В., 2002; Elliott S. F. et al., 2002; Grishko V. et al., 2009). Ацеклофенак впливає на активність ферментів, що руйнують хрящ при ОА. Зниження ІЛ-1 – один із найважливіших механізмів, яким визначається позитивний вплив ацеклофенаку на синтез протеогліканів суглобового хряща. ІЛ-1 активує металопротеїнази, що руйнують хрящ. Чим більша концентрація ІЛ-1, тим вища активність цих ферментів і швидша деструкція хрящового компонента суглоба (Grau M. et al., 1991; Murherjee P. et al., 2001) (рис. 4).

діклотол активний щодо реактивної фази запалення

Рис. 4. Діклотол активний щодо реактивної фази запалення і пригрічує фактори тканинної деструкції

Крім основного фармакологічного ефекту (блокади ЦОГ-2), для ацеклофенаку доведено пригнічення синтезу найважливіших протизапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1 (ІЛ-10) і фактор некрозу пухлини (ФНП-альфа) Aceclofenak, Almsrall Prodespharma S.A. Barselona, 2003.120p.

Отже, яким пацієнтам із ОА необхідний ацеклофенак?

Насамперед хворим із активним запальним процесом, яким потрібно зняти набряк/пастозність та інші прояви запалення. Також ацеклофенак ефективний у осіб, які тривалий час приймають різні диклофенаки.

У свою чергу лорноксикам (Ларфікс) має виражену протизапальну дію, що перевищує за силою ібупрофен і знеболює нарівні з опіатами. Доведено пригнічення лорноксикамом факторів запальної готовності і відсутність негативного впливу цієї речовини на хрящ. При ОА можуть виникати болі різноманітної природи і походження (рис. 5), а також формується своєрідне порочне коло болю, в якому напруга і запалення у м'язовій тканині взаємопов'язані зі зниженням рухової активності та порушеннями мікроциркуляції (рис. 6).

джерела болю при ОА

Рис. 5. Джерела болю при ОА

E.F. Turovskaya, L.I. Alekseeva, E.G. Filatova, 2014 p.

цикл хронічногого болю при ОА

Оцінка ефективності фармакотерапії хронічного больового синдрому у хворих на ОА показала перевагу лорноксикаму перед диклофенаком (рис. 7).

оцінка ефективності фармакотерапії хронічного больового синдрому у хворих на ОА

Диклофенак

Лорноксикам

Рис. 7. Оцінка ефективності фармакотерапії хронічного больового синдрому у хворих на ОА.

Остеоартроз у сучасній клінічній практиці: аналіз фактів і рекомендації, 2009

Ларфікс проявляє високу антицитокінову активність: рівень запальної готовності нормалізується протягом перших 7 днів терапії цим НПЗП. Водночас диклофенак натрію практично не впливає на рівень запальних медіаторів (цільові рівні не досягаються і до 14-го дня лікування) (Yin J. et al., 2008). Лорноксикам може знижувати біль, зменшуючи запалення і впливаючи на баланс цитокінів (Gorsky V. A. et al., 2015). Отже, якому пацієнтові необхідний лорноксикам? Цей препарат оптимальний для пацієнта з хронічними, рецидивними болями при ОА, у якого немає необхідності знімати набряк/пастозність та активне запалення. Також лорноксикам успішно застосовується у випадках, коли найбільш виражений больовий синдром виникає у першій половині дня, а при достатньому обсязі руху біль минає. Ларфікс може розглядатися як пріоритетний НПЗП для ведення пацієнтів із важкими деформаціями в суглобі, які супроводжуються хронічним больовим синдромом і частими рецидивами ОА. Можлива тактика вибору між Діклотолом і Ларфіксом представлена в таблиці 3.

Таблиця 3

Можлива тактика вибору між Диклотолом і Ларфіксом

VS Остеоартроз

Хронічні болі

Ларфікс

Відмінний знаболюючий потенціал - протизапальний ефект сильніше, ніж у ібупрофену; висока атицитокінова активність: рівень запальної готовності нормалізується вже в перші 7 днів терапії

Рецидиви ОА

Діклотол

Потужний протизапальний ефект - знеболювальний потенціал поривнюваний із диклофенаком - активний щодо тканинної деструкції: доведено, що ацеклофенак прігнічує синтез ФНП-альфа та ІЛ-1 - найважливіших прозапальних цитокінів (факторів активації тканинної деструкції)

Адекватна протизапальна та знеболювальна терапія є першочерговим завданням лікаря при лікуванні запальних і дегенеративних захворювань опорно-рухового апарату, насамперед ОА. При виборі НПЗП слід звертати увагу не тільки на виразність основних ефектів (знеболювання, зниження рівня запалення), але і на супутню цитокінову активність (нормалізація запальної готовності, активація синтезу протеогліканів), захисні властивості щодо суглобового хряща, тобто уповільнення його деструкції, а також на профіль гастроінтестинальних і кардіоваскулярних побічних дій. Важлива і зручність прийому нестероїдних протизапальних засобів. ОА в більшості випадків – типова коморбідна патологія, коли при лікуванні серйозних супутніх захворювань (ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром тощо) пацієнту складно дотримуватися режиму прийому лікарських засобів. Препарати Діклотол (ацеклофенак) і Ларфікс (лорноксикам) виробництва компанії Кусум Хелтхкер Пвт Лтд займають гідне місце серед НПЗП для ведення пацієнтів із ОА.