Мобильный баннер
Главный баннер

Перспективы индивидуализации лечения нестероидными противовоспалительными препаратами в ревматологи

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко используются во всем мире. Общими признаками для препаратов данной группы являются практически полное всасывание из кишечника, незначительная биотрансформация в печени, дальнейшее связывание с альбумином крови. Подавляющее большинство НПВП метаболизируются в печени системой цитохромов Р450, хотя метаболизм некоторых препаратов проходит при участии цитозольных печеночных ферментов. После химических реакций в печени неактивные метаболиты выводятся с желчью и мочой. Изоэнзим CYP-2C9 участвует в метаболизме большинства НПВП (кроме целекоксиба): ибупрофена, кетопрофена, индометацина, напроксена, диклофенака, ацеклофенака, мелоксикама, лорноксикама и других. Таким образом, при назначении НПВП необходимо учитывать потенциальное взаимодействие со следующими препаратами: сартаны, статины, варфарин, амиодарон, антидепрессанты, противогрибковые препараты, антигистаминные средства, рифампицин и др. [2].

В большинстве случаев НПВП являются производными органических кислот, поэтому они накапливаются больше в очагах воспаления, где уровни рН ниже. Все НПВП имеют общий механизм действия, который связан с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ). Этот фермент обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в простагландины, тромбоксаны и простациклин. Данные биоактивные вещества играют роль в физиологических процессах организма (эндотелий, слизистая оболочка желудка и почки) и патологических состояниях (воспаление, боль, сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные процессы).

Выделяют 2 типа циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и, в зависимости от того, на какие изоферменты действуют препараты, различают неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 и препараты с промежуточной селективностью. Селективность к ЦОГ – фактор, определяющий побочные эффекты НПВП.

Классификация НПВП по активности и химической структуре [12].

  1. Неселективные блокаторы ЦОГ:
    • салицилаты (аспирин, дифлунизал);
    • производные пропионовой кислоты (напроксен, кеторолак, кетопрофен, ибупрофен);
    • производные индолуксусной кислоты (индометацин, этодолак, сулиндак);
    • производные фенилуксусной кислоты (диклофенак, ацеклофенак);
    • некислотные производные (набуметон);
  2. НПВП с промежуточной селективностью (мелоксикам, пироксикам, теноксикам, лорноксикам);
  3. ЦОГ-2-селективные НПВП (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб).

Особое место среди НПВП занимают другие препараты со слабой противовоспалительной активностью, в частности парацетамол, так как формально эти средства относятся к группе НПВП. Однако, учитывая выраженные анальгетические и жаропонижающее свойства и почти отсутствующий противовоспалительный эффект, в практической ревматологии парацетамол относят к анальгетикам. Парацетамол поразному ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в зависимости от типа клеток и тканей. ЦОГ-1 тромбоцитов нечувствительна к парацетамолу, поэтому при одновременном приеме пациентом аспирина нет конкурентного связывания с ЦОГ-1, как у других НПВП [4].

Ответ на лечение и токсические эффекты существенно различаются на индивидуальном уровне. Вариабельность эффективности препаратов между отдельными пациентами может обусловливаться рядом факторов, как, например, механизмом действия НПВП (преимущественная блокада простагландинов или других медиаторов воспаления), периодом полувыведения, связыванием с белками, а также особенностями фармакодинамики. Хотя не прослеживается четкая корреляция между эффективностью НПВП и периодом полувыведения/ концентрацией препарата в плазме: более низкие уровни альбумина в синовиальной жидкости обусловливают несколько меньшее поступление НПВП в суставы, однако концентрация НПВП в полости сустава может быть более продолжительное время стабильной.

Учитывая наличие сопутствующих заболеваний у ревматических пациентов, чрезвычайно важно оценивать возможные побочные эффекты НПВП. Прежде рекомендуется оценивать состояние ЖКТ, сердечно-сосудистой и выделительной систем. Необходимо помнить, что на фоне приема препаратов иногда могут возникать аллергические реакции, гематологические нарушения (цитопении), неврологические нарушения и др.

Перед назначением НПВП следует учитывать факторы риска со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Если анамнез со стороны ЖКТ не обременен, можно рекомендовать неселективные НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы или селективные ингибиторы ЦОГ-2. При наличии факторов риска поражения желудочнокишечного тракта следует избегать назначения неселективных НПВП, а рекомендовать прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместе с ингибиторами протонной помпы. К побочным эффектам на ЖКТ относятся диспепсические расстройства, эзофагит, язвы желудка и их осложнения, эрозии тонкого кишечника и колит. К клиническим факторам развития НПВП-гастропатии относятся осложненная язва желудка в прошлом, высокие дозы НПВП, возраст более 70 лет и одновременный прием ГК, аспирина и антикоагулянтов. Наиболее безопасным для сердечно-сосудистой системы среди неселективных НПВП считается напроксен, однако у препарата отмечается высокая гастротоксичность. Риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ значительно уменьшается при использовании напроксена с ингибиторами протонной помпы (с 1,59% до 0,56%). Гепатотоксичность препаратов проявляется повышением уровня трансаминаз, редко – даже фульминантным гепатитом.

Влияние на сердечно-сосудистую систему включает ухудшение сердечной недостаточности, чаще – возникновение сердечнососудистых событий (инфаркт миокарда и инсульт), а это, в свою очередь, может привести к повышению смертности. Сердечно-сосудистый риск преимущественно дозозависимый, выше у селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако в рекомендациях ЕМА отмечается, что диклофенак не следует назначать пациентам с ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, атеросклерозом периферических артерий. Таким образом, при повышенном сердечнососудистом риске необходимо назначать НПВП с осторожностью, избегать использования НПВП в высоких дозах (особенно, если больной принимает аспирин), отказаться от селективных ингибиторов ЦОГ-2 [19, 32].

При наличии факторов риска со стороны почек (СКФ меньше 60 мл/ мин) рекомендуется с осторожностью назначать НПВП, особенно в комбинации с ингибиторами АПФ/сартанами, а при СКФ меньше 30 мл/мин – вообще не рекомендуется их прием. Ухудшение функции почек на фоне НПВП может приводить к задержке натрия и жидкости, артериальной гипертензии, острой почечной недостаточности, острому интерстициальному нефриту. Одной из главных причин возникновения индуцированной медикаментами острой почечной недостаточности в США является назначение именно НПВП [32, 41].

НПВП в ревматологии

По распространенности ревматических заболеваний первое место занимает остеоартроз. НПВП используются в ревматологии для лечения не только остеоартроза, но и ревматоидного артрита, других воспалительных артропатий, системных заболеваниях соединительной ткани, сопровождающихся болевым синдромом опорно-двигательного аппарата. Использование НПВП в большинстве ревматических болезней оказывает преимущественно симптоматический эффект, уменьшая болевой синдром, хотя отдаленные последствия использования препаратов и возможный структурномодифицирующий эффект еще не до конца изучены. При анкилозирующем спондилите медикаменты данной группы замедляют прогрессирование заболевания, то есть имеют свойство базисной терапии.

НПВП изготавливаются в различных дозировках и формах выпуска, включая пероральные препараты, внутривенные/внутримышечные инъекции и локальные формы (мази, гели, пластыри, суппозитории). Преимуществом локальных форм НПВП является аккумуляция активного препарата только в пораженных тканях и низкий уровень препарата в плазме. В результате небольшой концентрации медикамента в крови минимизируется риск возникновения побочных эффектов. Например, при локальном использовании диклофенака максимальный уровень в крови достигает лишь 0,4–2,2% от концентрации после перорального приема. Также показано, что при локальном применении концентрация диклофенака в синовиальной ткани в 10–20 раз выше, чем в синовиальной жидкости и плазме крови. Поэтому из соображений безопасности и лучшей переносимости целесообразно назначать НПВП в локальных формах, особенно при поражении крупных суставов у старших полиморбидных пациентов [35].

Результаты исследований на животных и in vitro указывают на вероятный неблагоприятный эффект неселективных НПВП и положительное влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на течение остеоартроза. Например, некоторые обсервационные исследования показывают, что длительное использование диклофенака ускоряет прогрессирование ОА [6, 22]. Согласно классификации J.T. Dingle и М. Parker [10], выделяют 3 группы НПВП по влиянию на синтез компонентов матрикса хряща in vitro:

  • ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен);
  • нейтральные (пироксикам, набуметон);
  • стимулирующие (ацеклофенак).

Отдельные международные рекомендации несколько отличаются между собой в подходе к лечению гонартроза. Так, парацетамол рассматривается рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской противоревматической лиги (EULAR) как средство первой линии. Рекомендации NICE предлагают применение парацетамола в стандартных дозировках для уменьшения боли. Рекомендации ESCEO (Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита) указывают на целесообразность назначения парацетамола для анальгезии на фоне приема препаратов, модифицирующих течение ОА (SySADOA). Относительно локальных форм НПВП во всех рекомендациях отмечается эффективность и безопасность назначения, независимо от наличия коморбидных состояний; можно применять также как средство первой линии. Пероральные НПВП следует назначать пациентам с гонартрозом и неадекватным ответом на парацетамол (ACR, EULAR, NICE, ESCEO) и локальные НПВП (NICE, ESCEO), без значимых коморбидностей (OARSI) [8, 16, 24, 28].

НПВП при анкилозирующем спондилите можно назначать как для длительного приема, так и по требованию при болевом синдроме, однако в исследованиях не выявлено достоверной разницы между этими способами приема. Сравнительные исследования различных НПВП (целекоксиб, диклофенак, кетопрофен) не продемонстрировали большую эффективность какого-то медикамента для уменьшения болевого синдрома или утренней скованности. Таким образом, выбор НПВП должен основываться на основе данных об эффективности предыдущих НПВП, факторов риска, побочных эффектов и коморбидного профиля пациента [39].

Согласно рекомендациям по лечению остеоартроза рабочей группы ESCEO, нет достаточных данных о дополнительном эффекте от комбинации НПВП, поэтому при неэффективности одного препарата можно перейти на другой, сделать внутрисуставную инъекцию или краткосрочное назначение опиатов [9]. Однако во многих проведенных исследованиях [12, 18, 27] обнаружен дополнительный анальгетический эффект при комбинации парацетамола и диклофенака у пациентов, страдающих от интенсивной боли различного генеза. Более выраженный противоболевой эффект от комбинированных препаратов получается в том числе за счет блокады ЦОГ центральной нервной системы парацетамолом. Однако в случае назначения комбинации следует обращать особое внимание на гепато- и нефротоксичность, а также возможные неблагоприятные эффекты со стороны ЖКТ и тому подобное.

Рассмотрим далее актуальность назначения двух относительно более новых молекул НПВП – ацеклофенака и лорноксикама, и место данных препаратов в ревматологической практике на основе данных доказательной медицины.

Ацеклофенак характеризуется коротким периодом полувыведения (около 4 часов), высокой биодоступностью. Препарат можно использовать в качестве симптоматического средства при болевом суставном синдроме у пациентов с воспалительными артропатиями, остеоартрозом или других поражениях опорнодвигательного аппарата. Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сут, при легкой или умеренной печеночной недостаточности доза может быть снижена до 100 мг/сут [7, 11].

Ацеклофенак, как и диклофенак, является производным фенилуксусной кислоты, поэтому его можно рассматривать как препарат-альтернативу диклофенаку. Диклофенак блокирует ЦОГ-1 на 82%, а ацеклофенак – на 46% и характеризуется промежуточной селективностью. Интересно, что ацеклофенак также подавляет синтез Ил-1 бета, что, вероятно, является причиной стимуляции синтеза хрящевой ткани. Препарат обладает свойством стимулировать выработку межклеточного вещества хряща – протеогликанов, гликозаминогликанов и коллагена, а также тормозит преждевременное разрушение хондроцитов [14, 25]. В мета-анализе сравнивались ацеклофенак и другие стандартные НПВП – диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам, теноксикам и кетопрофен для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита. Было проанализировано 13 исследований с общим количеством 3574 пациентов. В подавляющем большинстве случаев лечение ацеклофенаком ассоциировалось с лучшей приверженностью к лечению, чем препараты сравнения. Количество побочных эффектов со стороны ЖКТ и отмены вследствие них препарата было достоверно ниже в группах пациентов, получавших ацеклофенак [33].

В многоцентровом двойном слепом с параллельными группами исследовании анализировались эффективность и безопасность ацеклофенака (100 мг 2 раза в сутки + плацебо 1 раз в сутки) и диклофенака (50 мг 3 раза в сутки) у пациентов с гонартрозом. В обеих группах пациентов отмечалось достоверное уменьшение боли в суставах, припухлости суставов, улучшилась функциональная способность. Однако у пациентов с гибочной контрактурой ацеклофенак был более эффективным, чем диклофенак, относительно увеличения объема движений через 2–4 недели. В конце исследования больные, получавшие ацеклофенак, отметили уменьшение интенсивности боли в 71% случаев, тогда как в группе диклофенака – в 59%; также отмечена лучшая переносимость первого [38].

Подобное сравнительное исследование ацеклофенака и диклофенака у пациентов с гонартрозом продемонстрировало статистически значимое преимущество первого. Так, в группе с ацеклофенаком отмечалось меньшее количество баллов по шкале WOMAC, лучшая степень переносимости (преимущество касательно эпигастрального дискомфорта, диспепсии и абдоминальной боли), а также наблюдалась лучшая приверженность к лечению. Это подтвердило высокую эффективность и хорошую переносимость препарата у пациентов с ОА [30].

В крупное исследование SAMM с участием более 1000 врачей были включены 10142 пациента преимущественно с остеоартрозом, из которых ацеклофенак принимали 7890, диклофенак – 2252 больных. В результате было показано, что частота побочных эффектов на фоне назначения ацеклофенака была ниже (22,4% в целом и 14,1% нуждались в отмене препарата), по сравнению с диклофенаком (27,1% и 18,7% соответственно). Осложнения со стороны ЖКТ чаще наблюдались в группе пациентов, принимавших диклофенак (15,2% против 10,6%). Частота прекращения лечения вследствие неэффективности, побочных эффектов и невозможности дальнейшего наблюдения не отличалась в обеих группах [17].

Подобное по препаратам сравнения двойное слепое многоцентровое исследование с включением 591 пациента (ацеклофенак 297, диклофенак 294) с гонартрозом показало, что ацеклофенак ассоциируется с достоверно меньшим количеством побочных эффектов, связанных с патологией ЖКТ (57,3%) по сравнению с диклофенаком (73,6%). Более 90% пациентов, принимавших ацеклофенак, не нуждались в приеме ингибиторов протонной помпы [31].

В другом многоцентровом исследовании частоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП риск кровотечения при приеме ацеклофенака был выше, чем у целекоксиба (1,4 и 0,3 соответственно), однако значительно ниже, чем у других НПВП, таких как декскетопрофен, мелоксикам и нимесулид [23]. Авторы делают вывод, что в клинической практике при отсутствии факторов риска со стороны ЖКТ при назначении ацеклофенака можно отказаться от одновременного назначения ингибиторов протонной помпы. В двойном слепом многоцентровом РКИ Schattenkirchner и соавт. сравнивали эффективность и переносимость ацеклофенака (100 мг 2 р/сут) и диклофенака (75 мг 3 р/сут) у пациентов с дегенеративнодистрофическим процессом позвоночника.

Исследование подтвердило не меньшую эффективность ацеклофенака для лечения неосложненной острой боли в пояснице. Статистически достоверное преимущество (однако клинически значимое) отмечалось в уменьшении интенсивности болевого синдрома при приеме ацеклофенака. Также у диклофенака отмечался несколько худший профиль безопасности и большее количество побочных эффектов [37].

Таким образом, ацеклофенак демонстрирует хороший профиль безопасности, сопоставимую эффективность с другими НПВП, и может быть препаратом выбора эффективного лечения болевого синдрома при ревматических заболеваниях.

Лорноксикам относится к группе НПВП с промежуточной селективностью и обладает мощным анальгетическим эффектом. Период полувыведения лорноксикама составляет 3–4 часа, что сопоставимо с диклофенаком. Препарат является ингибитором простагландинового синтеза, препятствует миграции лейкоцитов, высвобождению свободных радикалов и лейкотриенов из активированных лейкоцитов и стимулирует синтез протеогликанов хряща in vitro [3, 34]. Обезболивающее действие сопоставимо даже с опиатами, однако противовоспалительный эффект развит несколько слабее. Мощные анальгетические свойства связаны в т.ч. с повышением синтеза эндогенных эндорфинов. Лорноксикам доказал свою эффективность в лечении послеоперационной боли, болевого синдрома при почечной колике, а действие препарата при острой боли сопоставимо с морфином, петидином и трамадолом [13, 21]. Для лечения хронического болевого синдрома ревматического генеза можно применять лорноксикам. ЦОГ-зависимого механизма фармакодинамики НПВП может быть недостаточно для купирования хронической боли, поскольку одним из механизмов сохранения стойкого болевого синдрома является сенсибилизация ЦНС.

Эффективность данного препарата показана во многих клинических исследованиях, большинство из которых относятся к успешному лечению боли у послеоперационных пациентов. Исследование переносимости лорноксикама показывает, что препарат не оказывает эффекта на свертывающую систему крови. Также препарат не продемонстрировал какого-либо нефротоксического эффекта, и у большинства лиц на фоне лечения отмечалась нормальная гастроскопическая картина [40].

Среди проведенных клинических исследований можно выделить группу, которые являются актуальными с точки зрения ревматологии.

Для сравнения эффективности и переносимости лорноксикама и диклофенака проводилось двойное слепое с параллельными группами РКИ с привлечением 135 больных остеоартрозом. В результате подтверждена аналогичная эффективность лорноксикама (4 мг 3 раза в сутки или 8 мг 2 раза в сутки) и диклофенака (50 мг 3 раза в сутки). В группах сравнения не было отмечено существенных различий в переносимости [20].

Другое многоцентровое рандомизированное двойное слепое с параллельными группами исследование сравнивало эффективность и переносимость лорноксикама и плацебо у пациентов с коксартрозом и гонартрозом. Исследование показало в целом хорошую переносимость лорноксикама, хотя отмечалась склонность к возникновению побочных эффектов со стороны ЖКТ. Лабораторные показатели не обнаружили влияния препарата на организм [5]. В исследовании лорноксикама Rose Steinhauser и соавт. показали хорошую эффективность и переносимость у пациентов с ОА, получавших препарат в среднем в течение 25 дней. Отмечено уменьшение продолжительности утренней скованности, интенсивности болевого синдрома. Серьезных побочных эффектов во время лечения лорноксикамом не наблюдалось [36].

При лечении ишалгии/люмбоишалгии лорноксикам показал более высокую эффективность, чем плацебо, и подобное анальгезирующее действие, как и диклофенак [15]. В еще одном исследовании анализировали использование лорноксикама у пациентов с болью в нижней части спины. Выявлено, что 24 мг лорноксикама уменьшает боль быстрее, чем 150 мг диклофенака (30 и 36 мин. соответственно). Переносимость в группах сравнения не отличалась [42].

Aabakken, L. и соавт. сравнительного исследования лорноксикама 16 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут показали, что лорноксикам вызывает значительно меньшее поражение слизистой желудка и всех отделов 12-перстной кишки [1]. Хотя дизайн исследования с включением напроксена, препарата с выраженной гастротоксичностью, конечно же, вызывает вопросы. Так, в обзорной статье с включением в анализ 60 исследований (6420 пациентов) с лорноксикамом отмечается, что частота побочных эффектов со стороны ЖКТ составила 14% против 8% у плацебо. По сравнению с другими НПВП лорноксикам продемонстрировал значительно более низкий риск возникновения таких осложнений (0,78 [95% ДИ: 0,64–0,96]; p = 0,017) [29]. Таким образом, поскольку лорноксикам относится к группе НПВП, следует всегда учитывать потенциальные неблагоприятные последствия на ЖКТ, которые могут сопровождаться болью в животе, диспепсическими расстройствами, тошнотой и рвотой, и в случае факторов риска обязательно назначать гастропротективные медикаменты.

Недавно была продемонстрирована эффективность формы лорноксикама с высвобождением в толстом кишечнике для снятия утренней скованности при ревматоидном артрите. Задержка высвобождения и всасывания такой формы НПВП позволяет достичь высоких концентраций препарата в период наибольшей потребности. Исследование показало успешное лечение утренних симптомов ревматоидного артрита лорноксикамом [26]. Кроме того, проводятся исследования на животных моделях ОА касательно эффективности и безопасности внутрисуставных инъекций лорноксикама. Предварительные результаты показывают перспективность данного направления, так как отмечается уменьшение симптомов и улучшение гистологических данных, а также меньшое системное токсическое воздействие на организм и склонность к регенерации хряща [43].

Таким образом, лорноксикам – перспективный НПВП с выраженной анальгетической активностью. Его целесообразно назначать в ревматологической практике при воспалительных артропатиях, остеоартрозе и дегенеративно-дистрофических процессах позвоночника, у пациентов с хроническим рецидивирующим болевым синдромом, особенно в случае непереносимости и неэффективности других НПВП.

Выводы

НПВП – большая группа препаратов, которые широко используются во всем мире. Ответ на лечение на популяционном уровне в различных исследованиях преимущественно сопоставим, однако в клинической практике наблюдается индивидуальная вариабельность эффективности лечения. Ацеклофенак и лорноксикам являются препаратами со сбалансированной блокадой ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые зарекомендовали себя как перспективные средства для использования в ревматологической практике.

* В Украине зарегистрирован препарат Диклотол® производства Kusum Healthcare Pvt. Ltd, Индия. Показания к применению: симптоматическая терапия болевого синдрома и воспаления при ОА, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите; при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болью (например, плечелопаточный периартрит или внесуставной ревматизм); при состояниях, сопровождающихся болью, включая боль в поясничном отделе, зубную боль и первичную (функциональную) дисменорею. Диклотол® выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 100 мг № 30, № 100, № 28 в блистерах.

** В Украине зарегистрирован препарат Ларфикс производства Kusum Healthcare Pvt. Ltd, Индия. Препарат показан для лечения умеренно или значительно выраженного болевого синдрома, а также для симптоматического лечения боли и воспаления при воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваниях. Ларфикс выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, 4 мг № 30 и № 100 в блистерах.